ASMACURE

Approche scientifique et renseignements généraux

Le composé principal ASM-024, une petite molécule synthétique non stéroïdienne, a tout d’abord été développé pour le traitement des affections pulmonaires chroniques caractérisées par une obstruction et une inflammation des voies aériennes telles que l’asthme et la BPCO. Il s’agit d’un modulateur de récepteur d’acétylcholine (cholinergique) qui bloque l’activation des récepteurs tant nicotiniques que muscariniques et présente des propriétés anti-inflammatoires et bronchodilatatoires dans les modèles précliniques in vitro et in vivo. L’acétylcholine, principal neurotransmetteur du système nerveux, est également un médiateur de signalisation dans plusieurs cellules non neuronales participant à la stabilisation de nombreuses réponses physiologiques par une interaction avec les récepteurs nicotiniques et muscariniques. Ces récepteurs s’expriment également sous forme de divers types de cellules non neuronales, notamment les cellules immunitaires et structurelles et les cellules cancéreuses les plus communes d’origine épithéliale et endothéliale. Ces conclusions appuient le postulat d’une contribution de l’acétylcholine ou des ligands exogènes dans la stabilisation des fonctions cellulaires telles que la prolifération, la régulation immunitaire, la locomotion, la sécrétion, le tonus bronchomoteur et la différenciation cellulaire.

Un programme exhaustif non clinique d’innocuité de l’ASM-024 composé d’études pharmacocinétiques et de métabolisme, d’études pharmacologiques d’innocuité, d’études toxicologiques et d’études de génotoxicité a été mis en œuvre. Par ailleurs, sept études cliniques ont été complétées afin d’évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’activité clinique de ce produit. On a mené trois essais cliniques de phase I et quatre de phase II auprès de sujets sains et de patients atteints d’asthme allergique léger ou d’asthme modéré stable, ainsi que de sujets affectés d’une BPCO. En tout, l’ASM-024 a été administré en toute sécurité à plus de 200 sujets par voie orale et par inhalation d’une solution nébulisée ou d’une poudre sèche contre des maladies pulmonaires.

Développement

Potentiel inhibiteur de l’ASM-024 sur la croissance des cellules cancéreuses
Les cellules cancéreuses les plus communes d’origine épithéliale ou endothéliale expriment les récepteurs nicotiniques et muscariniques, par exemple dans le cas d’un cancer pulmonaire, d’un cancer du côlon, d’un carcinome basocellulaire ou squameux, d’un carcinome gastrique, d’un cancer du sein ou d’un carcinome ovarien. Plusieurs cellules cancéreuses synthétisent et sécrètent de l’acétylcholine, laquelle agit comme facteur de croissance autocrine par les mécanismes cholinergiques nicotiniques et muscariniques. De même, plusieurs études suggèrent que la nicotine peut accélérer la croissance et la prolifération de tumeurs préexistantes par l’activation directe des voies de signalisation de l’acétylcholine nicotinique. Par ailleurs, de plus en plus d’éléments tendent à démontrer que tant les antagonistes muscariniques que nicotiniques freinent la croissance des cellules cancéreuses. Les résultats des études proposent que l’ASM-024 bloque l’activation des récepteurs nicotiniques et muscariniques. On estime donc que celui-ci sera un inhibiteur plus efficace de la croissance cellulaire que les antagonistes nicotiniques ou muscariniques distincts. Ces propriétés seraient susceptibles d’atténuer le développement ou la progression des tumeurs exprimant ces récepteurs.

Fort d’une meilleure connaissance des mécanismes pharmacologiques uniques de l’action de l’ASM-024 acquise par Asmacure, Odan explorera le rôle thérapeutique éventuel de ce composé dans le traitement de certaines maladies oncologiques. Parmi ces recherches, les propriétés antiprolifératives in vitro seront comparées à diverses lignées de cellules cancéreuses, et plus particulièrement dans le cas de cancers des poumons et du côlon, car elles sont liées au tabagisme et leur croissance s’est avérée être freinée par les antagonistes M3. Si des résultats positifs sont obtenus, des études in vivo sur des xénogreffes de cellules cancéreuses chez des souris modèles seront approfondies.

Le synergisme thérapeutique éventuel entre l’ASM 024 et les agents chimiothérapeutiques couramment utilisés sera également étudié. Le cisplatine et les taxanes (par exemple le paclitaxel ou le Taxol) sont de tels agents, mais leur utilisation est limitée en raison de leur taux de toxicité et de la résistance innée ou acquise de ces médicaments. L’effet concomitant de l’ASM-024 et du cisplatine ou du Taxol sur la prolifération des cellules tumorales sera évalué in vitro et éventuellement chez des souris modèles in vivo.

À plus long terme, Odan considérera la possibilité de poursuivre le développement de l’ASM 024 sous forme d’une formulation de solution administrée par voie intraveineuse conjointement avec les agents chimiothérapeutiques habituels, soit le paclitaxel et le cisplatine, pour l’inhibition de la croissance et possiblement une régression des tumeurs chez les patients atteints d’un cancer.